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微反應(yīng)案例:吲哚醛酮的生產(chǎn)新方案
2024-01-05

DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2023.0355

背景介紹

吲哚醛酮是重要的醫(yī)藥中間件體,廣泛應(yīng)用于具有生物活性的生化試劑合成。傳統(tǒng)的合成方法采用反應(yīng)釜間歇式生產(chǎn),由于傳質(zhì)、傳熱的限制,導(dǎo)致反應(yīng)時間長、能耗大、三廢多,環(huán)境壓力大。相反,微通道反應(yīng)器具有極高的傳質(zhì)、傳熱效率,反應(yīng)物混合充分,反應(yīng)收率較高,反應(yīng)溫度易于控制,極大地縮短了反應(yīng)時間,節(jié)約了能源,同時減少了溶劑的耗費,因此,以微通道反應(yīng)器合成吲哚醛酮迎合了合成化學(xué)綠色環(huán)保要求,節(jié)能減排。

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文章亮點

1. 華東理工大學(xué)許勝教授以碳化硅微通道反應(yīng)器為合成設(shè)備,連續(xù)化進行吲哚醛的合成,與傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)釜生產(chǎn)方法相比,在反應(yīng)產(chǎn)率基本不變的條件下,反應(yīng)速率明顯提高,反應(yīng)時間從1.5h縮短為54s;

2. 反應(yīng)容量擴大,從毫克級別擴大到公斤級,反應(yīng)溫度從45ºC降至室溫,反應(yīng)能耗大大降低,反應(yīng)設(shè)備體積大大減少,反應(yīng)操作簡化,且兼容性良好;

3. 為吲哚醛酮的生產(chǎn)提供了新的方案。

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內(nèi)容介紹

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改造傳統(tǒng)的合成方法,使用微通道反應(yīng)器合成吲哚-3-甲醛類化合物,直接進行克級甚至公斤級生產(chǎn),對于高端試劑和制藥行業(yè)意義重大。合成吲哚-3-甲醛反應(yīng)方程式如圖1所示。

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1  實驗部分

1.1  主要儀器與試劑

1.2  化合物的合成

2  合成條件篩選

2.1  吲哚-3-甲醛的小試條件優(yōu)化
通過對反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、POCl3用量、溶劑等影響因素的優(yōu)化,得到在反應(yīng)條件為:DMF既作為反應(yīng)溶劑也作為反應(yīng)物,POCl3用量為1.4,溫度45 oC,反應(yīng)時間1.5 h時,可以達到比較理想的產(chǎn)率。
2.2  吲哚-3-甲醛的微通道合成條件篩選
所使用的微通道反應(yīng)器由進料泵、反應(yīng)通道和制冷-加熱控溫系統(tǒng)組成,反應(yīng)通道所用材料為碳化硅,反應(yīng)器由微管路和外殼組成。制冷-加熱控溫系統(tǒng)對于反應(yīng)通道的加熱和制冷通過導(dǎo)熱硅油完成,如圖2所示。反應(yīng)物料從進料泵進入反應(yīng)通道混合反應(yīng),經(jīng)過出料口從反應(yīng)通道流出。

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所使用的微通道系統(tǒng)如下圖3所示。為反應(yīng)原料儲存罐,儲存DMF和吲哚,儲存DMFPOCl3,原料準備好后由進料泵輸入到反應(yīng)裝置進行兩種物料混合并進行Vilsmeier-Hacck反應(yīng),反應(yīng)完成后經(jīng)導(dǎo)出管進入產(chǎn)品儲存器,混合物再進行淬滅和結(jié)晶提純,產(chǎn)品經(jīng)核磁表征,微通道反應(yīng)器的總?cè)莘e為6 × 6 = 36 mL。

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微通道反應(yīng)器合成3-吲哚甲醛的優(yōu)化條件為:POCl3用量1.6,溫度25 oC,進料泵流速均為20 mL/min,即通過時間為54 s,DMF作為溶劑和反應(yīng)物。

通過對比實驗室小試和微通道合成,發(fā)現(xiàn)微通道反應(yīng)器的生產(chǎn)效率大大提升。達到同樣的產(chǎn)率小試要1.5 h,微通道反應(yīng)器則54 s就能完成;在生產(chǎn)規(guī)模上,微通道反應(yīng)器的36 mL的容量反應(yīng)1.5 h可以得到百克產(chǎn)品,而50 mLSchlenk瓶反應(yīng)1.5 h只能完成毫克級別生產(chǎn)。

3  底物普適性研究

本文拓展了底物,考察不同取代基對該反應(yīng)的影響。使用最小量0.15 mol原料來進行反應(yīng),通過重結(jié)晶提純,其他產(chǎn)品采用柱層析進行純化處理。

所有產(chǎn)物均進行了表征,確認了化學(xué)組成??梢园l(fā)現(xiàn)微通道反應(yīng)器進行的克級規(guī)模生產(chǎn),整體產(chǎn)率比實驗室小試條件下稍低,這是因為克級規(guī)模生產(chǎn)在進行后處理過程中產(chǎn)物結(jié)晶不完全導(dǎo)致的。在14個衍生物中,不管苯環(huán)上取代基是吸電子的還是供電子的產(chǎn)率均在60 %90 %之間,同時發(fā)現(xiàn)含有鹵素以及叔丁基的吲哚衍生物(化合物2a2e2l、2n)在后處理過程中都能正常結(jié)晶析出,而其他取代基衍生物需要柱層析純化。

4  結(jié)語

研究了Vilsmeier-Hacck反應(yīng)合成吲哚-3-甲醛類化合物,優(yōu)化了微通道反應(yīng)器合成的反應(yīng)條件,與傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)釜式合成相比,微通道反應(yīng)器合成時間縮短為54s,反應(yīng)溫度從45 °C降低到常溫,反應(yīng)通量從毫克級到公斤級,該工藝適應(yīng)性好,可以用于合成各類3-吲哚甲醛衍生物。

來源:《化學(xué)試劑

深入流動化學(xué)的基礎(chǔ)研究,化學(xué)、物理、機械、電子、軟件、自動化的綜合協(xié)調(diào),是歐世盛科技體系化研制流動化學(xué)設(shè)備的基礎(chǔ)

動化學(xué)微反應(yīng)工藝已經(jīng)在精細化工領(lǐng)域成為關(guān)注的焦點,微反應(yīng)器的獨特點就在于,可以提高混合效果,提供精確的溫度控制,并大大縮短工藝篩選和工藝放大的周期。

與傳統(tǒng)的間歇式方法相比,微反應(yīng)器不僅可以提高反應(yīng)性能,還可以提高安全性。由于微通道的孔徑極細,傳熱效率高,可以安全地進行間歇實驗中的一些危險反應(yīng),如硝化反應(yīng)、氟化反應(yīng)、疊氮化物反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)等。

歐世盛科技的流動化微反應(yīng)解決方案,基于將微化工底層技術(shù)與合成工藝的結(jié)合,構(gòu)建流動化微反應(yīng)的工業(yè)級解決方案。通過多樣化的流動化學(xué)產(chǎn)品線不斷滿足更多的反應(yīng)需求。

歐世盛方案從流動化學(xué)的“心臟”——穩(wěn)定無脈動的高壓輸液泵開始,到“插拔式”微反應(yīng)器的微反應(yīng)合成平臺、g級kg級及放大的微反應(yīng)連續(xù)加氫平臺、微反應(yīng)連續(xù)流臭氧平臺、連續(xù)氣液&液液分離設(shè)備、反應(yīng)動力學(xué)設(shè)備、全自動氣液性質(zhì)測定儀,1-16通道全自動催化劑評價裝置以及公司最新的自動配液及連續(xù)微反應(yīng)多通道(間歇)合成工作站平臺等設(shè)備。
集合在線檢測、傳感器及應(yīng)用型平臺方案,幫助越來越多科研機構(gòu)、精細化工企業(yè)解決研發(fā)生產(chǎn)過程中的瓶頸問題,使越來越多的危險反應(yīng)工藝向著綠色、安全、高效和可持續(xù)化方向發(fā)展。

 

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