為了開發(fā)更好的藥物合成工藝，越來越多的新技術應用其中，而連續(xù)流動生產作為目前工業(yè)生產中最火熱的研究領域，已經廣泛應用于眾多藥品的生產開發(fā)中。
連續(xù)流動化學是指利用泵將物料連續(xù)不斷地輸入微反應器中發(fā)生化學反應的技術，依賴于連續(xù)流動化學的諸多優(yōu)勢，例如高效的傳熱效率與混合能力、高選擇性與重現性、可在線分析和純化、易于工業(yè)放大生產等，使其成為高效、清潔、節(jié)能、安全的化學生產方式，更符合綠色與可持續(xù)的發(fā)展目標。
由于在中間體6和中間體9的反應過程中，需要使用金屬試劑以及嚴格的低溫無水無氧條件，收率、純度和可擴展性不穩(wěn)定，因此為了進一步增加該方法的工業(yè)適用性，借助連續(xù)流動化學技術，將該反應由批次間歇試驗轉為連續(xù)流動進行。
基于連續(xù)流動化技術，在該反應過程中，對反應物的濃度、液體的流速以及反應的溫度進行深入考察。
首先根據間歇式反應時投料比進行考察，中間體6-堿-中間體9比例為1∶1.2∶1.2，由于反應物濃度過高，從而導致反應時放熱劇烈產生大量雜質。隨后將反應物濃度降為間歇式反應時濃度的0.1倍（中間體6為0.09mol·L－1、中間體9為0.108mol·L－1、二異丙基氨基鋰為0.108mol·L－1），流速對反應結果的影響如表1所示。
在常規(guī)反應中，該反應需要在－78℃條件下進行，對能源消耗很大?；谶B續(xù)流動化學高表面積、散熱快的優(yōu)勢，為了提高反應溫度、減少能源消耗及降低生產成本，以二異丙基氨基鋰為堿，對該反應溫度進行考察，結果見表2。反應流程如圖2所示。
從實驗室研究到工業(yè)化大生產，設計一條操作簡單、收率較高、綠色環(huán)保、產品質量合格的藥物合成工藝路線至關重要。本研究通過對文獻報道的貝達喹啉的合成路線進行分析，將連續(xù)流動化學技術應用于貝達喹啉的合成過程中，提高了有機金屬試劑二異丙基氨基鋰使用的安全性，關健步驟的反應溫度由原來－78℃提高到－45℃，該步反應時長由4.5h降為4min，工藝的生產效率極大提高，操作更簡便，更適合工業(yè)放大生產，產品純度高于99.4%，所有雜質都控制在0.1%以下，充分證明了該工藝的可行性。
京公網安備11010802043632
